Применение кальция в первичной профилактике гестоза (с позиций доказательной медицины)

Согласно информации, поступающей из различных клиник мира гестоз относится к часто встречающейся патологии, осложняющей беременность: его распространенность составляет 7–22% с тенденцией к нарастанию в последние годы. В современном акушерстве под гестозом подразумевают синдром полиорганной функциональной недостаточности, который патогенетически связан с беременностью и характеризуется генерализованной вазоконстрикцией и перфузионными нарушениями в плаценте и жизненно важных органах (Руководство по амбулаторно–поликли­ни­чес­кой помощи в акушерстве и гинекологии, 2007). Состояния, относящиеся к синдрому гестоза, включены в МКБ–10 в блок рубрик 010–016 класса XV.

Анализ по подгруппам ограничивался только первичными исходами, и только они внесены в таблицы. К шести первичным исходам были отнесены высокое АД, преэклампсия, преждевременные роды, перевод ре­бенка в отделение патологии новорожденных, мертворождение и неонатальная смертность. Методы поиска для идентификации исследований. Были изучены данные, включенные к февралю 2006 года в Кокрановский реестр клинических испытаний, групп по беременности и деторождению, который поддерживается координатором исследований и пополняется испытаниями, обнаруживаемыми в результате: а) ежеквартальных поисков по Кокрановскому центральному реестру контролируемых испытаний (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL); б) ежемесячных поисков по базе MEDLINE; в) поисков вручную по 30 журналам и материалам крупных конференций; г) еженедельного просмотра сигнальной информации еще в 37 журналах. Никаких языковых ограничений не вводилось. По ряду исследований [Belizan, 1991; Lopez–Jara­millo, 1989; Marya, 1987; Villar,1990] включена дополнительная информация, полученная напрямую от испытателей для предыдущей версии настоящего обзора [Duley, 1995]. Методы обзора Два автора обзора независимо друг от друга оценили методологическое качество и иные критерии включения отобраных испытаний. По крайней мере, один из этих авторов не был вовлечен в испытание. Разногласия разрешались путем консенсуса. Первичная оценка возможности включения каждого испытания в сводный анализ основывалась на том, проводилось ли в нем утаивание распределения и было ли испытание плацебо–кон­тролируемым. Два автора независимо друг от друга извлекли и провели перекрестную проверку информации. Описа­тельная информация включала авторов, год публикации, страну, временной диапазон испытания, возраст матери, контроль по порядковому номеру беременности (паритет), тип плацебо, исходный уровень пищевого потребления кальция, тип, дозу, начало и продолжительность приема препарата кальция, комплаентность, дополнительные вмешательства, оценки качества испытаний и количество подвергнутых рандомизации и анализу. Данные сравнивались по категориям с расчетом относительного риска (ОР) и его 95%–го доверительного интервала (ДИ). Статистическую гетерогенность между испытаниями устанавливали, используя статистику I–squared, при значениях которой выше 50% гетерогенность признавалась существенной. При отсутствии значительной гетерогенности данные накапливались с использованием модели фиксированного эффекта (fixed–effect model). При наличии значительной гетерогенности использовалась модель случайных эффектов (random–effects model) и предпринимались попытки установления потенциальных источников гетерогенности (Greenland, 1994; Villar, 1995) на основании анализа подгрупп по риску гипертензионных заболеваний, исходному уровню потребления кальция, качеству и размеру испытаний. Описание исследований и их качества Всего из 35 публикаций в обзор было включено 12 исследований (табл. 1), а исключено 23. Четыре из включенных были многоцентровыми: по одному в Аргентине [Belizan, 1991], США [СРЕР, 1997] и в Австралии [Crowther, 1999], а четвертое было международным [WHO, 2006]. Все испытания отличались хорошим дизайном, являлись двойными слепыми и плацебо–контролируемыми. Большинство из 15206 женщин, участвовавших в исследовании, имели низкий риск гестационной артериальной гипертензии (96%, 14619 женщин), имели низкий уровень пищевого потребления кальция (67%, 10154), ранее не рожали или имели не более одних родов в анамнезе. Для большинства исследований доза кальция составляла 1500–2000 г в сутки. Потенциальный конфликт интересов ограничен тем, что первый автор обзора был участником испытания ВОЗ [WHO, 2006], включенного в настоящий обзор. Результаты Значительная гетерогенность результатов была выявлена для 4 исходов: преэклампсии, высокого АД, преждевременных родов и веса новорожденных <2500 г. Факторы, ответственные за гетерогенность – материнский риск при вступлении в испытания и пищевое потребление кальция. С точки зрения гетерогенности использовали модель случайных эффектов для этих исходов. Исследования с малым числом участниц (<300) имели наиболее явные результаты, чем крупные, но именно в первые были вовлечены женщины с высоким риском. (1) Высокое АД с протеинурией или без нее. В целом АД у получавших кальций было ниже, чем у получавших плацебо (11 испытаний, 14964 женщины: ОР 0,70 с 95% ДИ [0,57–0,86]). Снижение ОР было наибольшим для малых испытаний (менее 200 женщин: 7 испытаний, 675 женщин, ОР 0,38 [0,21–0,68]), для женщин с высоким риском развития преэклампсии (4 испытания, 327 женщин: ОР 0,47 [0,22–0,97]) и для женщин с низким исходным уровнем пищевого потребления кальция (6 испытаний, 9894 женщины: ОР 0,47 [0,29–0,76]). (2) Преэклампсия. В целом выявлено снижение риска преэклампсии (12 испытаний, 15206 женщин: ОР 0,48 [0,33–0,69]). Данное снижение риска было наибольшим для женщин с высоким риском преэклампсии (5 испытаний, 587 женщин, ОР 0,22 [0,12–0,42] и для женщин с низким исходным потреблением кальция (7 исследований, 10154 женщины, ОР 0,36 [0,18–0,70]). Когда произвели разделение на подгруппы по пищевому потреблению кальция и размеру исследования, выяснилось, что размер эффектов связан главным образом с размерами исследований (в малых исследованиях, ОР 0,21 для низкого потребления кальция и 0,26 для адекватного потребления кальция, а в больших исследованиях 0,87 и 0,70, соответственно). (3) Материнская смертность или серьезная болезненность. ОР развития сочетанного исхода в виде материнской смерти или серьезной патологии был снижен для женщин, получавших препараты кальция по сравнению с получавшими плацебо (4 испытания, 9732 женщины: 0,80 [0,65–0,97]). (9) *Синдром HELLP. О HELLP–синдроме было сообщено только в 2 крупнейших исследованиях [СРЕР 1997; WHO 2006]. ОР был больше для женщин, получавших препараты кальция, чем для получавших плацебо (2 испытания, 12901 женщина: 2,67 [1,05–6,82]). (13) Преждевременные роды. В целом влияние на преждевременные роды не было выявлено (10 испытаний, 14751 женщина, ОР 0,81 [0,64–1,03]). ОР преждевременных родов, однако, был снижен среди женщин с высоким риском развития преэклампсии, вовлеченных в 4 малых испытания (568 женщин, ОР 0,45 [0,24–0,83]). (21) Систолическое давление выше 95–й перцентили в детском возрасте. В одном исследовании было выполнено наблюдение на протяжении детского возраста в подгруппе детей, набранных с периода внутриутробного развития [Belizan 1991]. Примерно на седьмом году жизни частота случаев превышения систолического давления 95–й перцентили была снижена (1 испытание, 514 случаев: ОР 0,59 [0,39–0, 91]). В то время как исходный уровень пищевого потребления кальция в оригинальном исследовании был низким (в группе кальция – в среднем, 646 мг, стандартное отклонение (СО) 396; в группе плацебо – 642, СО 448 в образце, оцененном за первые 4 месяца исследования), группа наблюдения состояла только из 614 женщин из частных клиник, с исключением 580 из государственных клиник. Пищевое потребление кальция у них могло отличаться от среднего (наиболее вероятно, в сторону повышения у женщин, имеющих более обильный рацион). Таким образом, исходное потребление кальция женщинами из этой части исследования не может быть классифицировано. При краткосрочном наблюдении матерей и детей в исследовании СРЕР 1997 обнаружено снижение систолического АД в возрасте двух лет жизни в группе, получавшей препараты кальция (среднее 95 мм рт.ст., СО 7 против 100, СО 8). Информация не была включена в данный обзор из–за малого и неравного срока наблюдения (35 и 18 из 497 приглашенных к участию), что ограничило надежность результатов. В другом отчете СРЕР 1997 и Hatton 2003 снижение систолического давления в возрасте 2 лет было обнаружено у потомства женщин из группы, получавшей препараты кальция. Эти данные также не были включены из–за высоких потерь при наблюдении. (4–8, 10, 14–16, 18, 22) По этим категориям наблюдения не выявлено существенных различий между группами. (12, 17, 19, 20) Информация не была получена. Обсуждение Назначение, как минимум, 1 г кальция в сутки связано со снижением вдвое ОР преэклампсии с колебаниями величины эффекта от –31% до –67%. Единственным исключением, когда эффект был статистически незначим, являлись женщины с адекватным пищевым потреблением кальция. Несмотря на это, снижение риска и для данной группы составило 38%. Самое большое снижение риска было у женщин высокого риска и при исходно низком потреблении кальция. Также на 30% снизился риск гестационной гипертензии, и вновь – наиболее сильный эффект был получен у женщин из подгрупп высокого риска и в подгруппе с низким исходным потреблением кальция с пищей на этапе включения в испытания. В целом не было установлено эффекта на ОР преждевременных родов, хотя умеренное снижение риска на фоне приема препаратов кальция остается возможным. У женщин с высоким риском преэклампсии ОР преждевременных родов был вдвое ниже. Результат следует интерпретировать осторожно, так как число женщин в подгруппе мало и полученный результат может быть случайным. Несмотря на то, что риск преэклампсии снижался, ничего подобного со стороны тяжелой преэклампсии, эклампсии или помещения в блок интенсивной терапии обнаружено не было. Тем не менее точная оценка этих исходов отдает предпочтение назначению препаратов кальция, поскольку сохраняется вероятность умеренного снижение частоты данных исходов. Также ОР сочетанного исхода «материнская смертность или тяжелая болезненность» был снижен на 20% (–35% – –3%) для женщин, включенных в группу кальция. Не было отмечено никаких побочных эффектов при применении кальция во всех испытаниях, включенных в обзор. Было получено мало информации о длительном наблюдении за детьми, выношенными и рожденными в рамках испытаний, за исключением информации о снижении частоты систолической гипертензии в детстве в единственном испытании, включавшем оценку данного исхода. Нет информации и о возможных изменениях в использовании ресурсов здравоохранения, связанных с обеспечением кальцием. Выглядело бы правдоподобным, что снижение гестационной гипертензии и преэклампсии может привести к снижению частоты визитов на антенатальном этапе, частоты госпитализаций в отделения патологии беременных и уменьшению показаний к индукции родов. Однако испытания, включенные в данный обзор, не содержат таких данных. Не было заметной разницы в частоте любых других исходов, хотя для некоторых из них доверительные интервалы приближались к статистически значимым. Так, для кесарева сечения небольшое (5%) снижение ОР, связанное с потреблением кальция, вполне возможно. Для преждевременных родов точная оценка – снижение риска на 19%, а для мертворождения и смерти до выписки из стационара – на 11%, хотя для обоих этих исходов нельзя исключить отсутствие эффекта или даже повышение риска. Собранные вместе, эти испытания показывают уменьшение вдвое ОР преэклампсии. Это отражено в более умеренном снижении риска гестационной гипертензии или материнской смертности и серьезной болезненности. Не выявлено явных эффектов на другие исходы к моменту выписки из родовспомогательного учреждения. Такие умеренные результаты противоречат крупным эпидемиологическим различиям между популяциями с адекватным и низким пищевым потреблением кальция [Belizan, 1980; Hamlin, 1952; Hamlin, 1962]. Возможные объяснения включают следующие: (1) пищевой кальций может быть маркером других этиологических факторов; (2) старт назначения препаратов кальция во втором триместре беременности может быть слишком поздним для полного проявления эффективности. Выявление сниженной частоты гипертензии в детском возрасте нуждается в подтверждении, но если это на самом деле так, это будет иметь весьма обнадеживающие перспективы для общественного здравоохранения. Это наблюдение, хотя и основано только на частичном наблюдении в единственном исследовании, поддерживается очень кратковременным наблюдением в 2 обсервационных исследованиях [СРЕР, 1997; McGarvey, 1991] и в исследованиях на животных [Bergel, 2002]. Заключения авторов Значимость для практики. Снижение частоты преэклампсии и материнской смертности или тяжелой патологии является аргументами в пользу назначения препаратов кальция, особенно в случаях его низкого пищевого потребления. Значимость для науки. Любые испытания в будущем должны быть направлены на сбор информации об использовании ресурсов здравоохранения, как и о других клинических исходах. В данном обзоре минимальная доза составляла 1 г кальция ежедневно. В данный момент уместно оценить, оказывает ли модификация продуктов, содержащих кальций, на женщин с низким потреблением кальция тот же эффект, что и таблетки, назначавшиеся в настоящих испытаниях (в самом крупном проекте ВОЗ 2006 использовался препарат кальция карбоната и витамина D3, предоставленный норвежской фармкомпанией NYCOMED). Также необходимо представить дальнейшие доказательства отсутствия каких–либо побочных эффектов при назначении препаратов кальция во время беременности для детей, подвергавшихся их воздействию внутриутробно, а также выяснить, снижает ли оно частоту возникновения гипертензии у детей. Исследование эффекта применения кальция, сов­мещенного с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, будет также предметом для дальнейших работ.

1 Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001059. DOI:10.1002/14651858.CD001059.pub2.